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Agosto de 1957.  América se ha perdido, cuatro años después del final de la Resistencia 2, dado de baja el Centinela José Capelli ha renunciado a la lucha contra la amenaza Quimera.

Ahora está en la clandestinidad con otros sobrevivientes, incluyendo a su esposa y su hijo pequeño.  Pero cuando el Dr. Fyodor Malikov llega con la oportunidad de asestar un golpe a la fuerza ocupando Quimera, Capelli debe dejar a su familia y viajar por una carretera desgarradora desde Oklahoma hasta Nueva York. 

A lo largo del camino, se encontrará con los restos de humanidad a raíz de la brutal invasión Quimera.